Lo studio di un nuovo farmaco per una malattia rara è una materia complessa che necessita di una fase di ricerca molto approfondita. Per arrivare alla registrazione di un farmaco sono necessari dei protocolli di ricerca condotti su un numero di pazienti che non possono essere reclutati in un solo Centro ma che devono essere condotti in maniera policentrica e in più Paesi, con costi di ricerca e sviluppo elevati, che si riversano alla fine sul costo finale del farmaco. Più una malattia è rara, più elevato in generale sarà il prezzo finale del farmaco.
Nei bambini la materia è complicata dal fatto che molti dei farmaci utilizzati in pediatria sono di fatto off-label, cioè sono farmaci già registrati ma impiegati nella pratica clinica pediatrica in maniera non conforme (per patologia, popolazione o posologia) a quanto previsto dal riassunto delle caratteristiche del prodotto autorizzato dalle Autorità del Farmaco. In campo pediatrico, specialmente a livello neonatale, una cospicua parte delle prescrizioni sia in ospedale sia sul territorio sono off-label.
L’unico farmaco registrato in Italia con indicazione per OI dai 6 anni in poi è il neridronato.
In linea generale possiamo dire che nella osteogenesi imperfetta sono stati utilizzati in passato e anche attualmente farmaci provenienti dalla ricerca nel campo della osteoporosi (postmenopausale) con risultati non sempre pari alle aspettative. Questo è dovuto al fatto che nessuno di questi farmaci insiste sul meccanismo patogenetico della malattia, che è una alterata (in vario modo) sintesi del collagene. In pratica si curano dei “sintomi” come la fragilità ossea e le fratture, la ridotta densità minerale ossea, i dolori vertebrali, ma non il meccanismo intrinseco della malattia .
Come nei casi più lievi di osteoporosi anche nella OI l’ottimizzazione di fattori estrinseci all’osso come l’apporto di calcio, di vitamina D e l’esercizio fisico può essere efficace nel trattare le forme più lievi, senza intervento farmacologico.
Nelle osteoporosi più gravi le misure conservative sono inadeguate ed è necessario un trattamento farmacologico.
Un approccio concettuale generale per il trattamento dell’osteoporosi consiste nello stimolare la formazione di nuovo osso o nel ridurre il riassorbimento osseo. Lo stesso approccio può essere utilizzato anche nella OI.
Atttualmente per lo sviluppo di nuovi farmaci per la OI in particolare si cerca dapprima di riprodurre in vitro o in vivo un modello, su cui studiare la patogenesi della malattia (abbiamo visto quante varianti sono possibili), per poi cercare di correggere il meccanismo patogenetico con dei farmaci applicati sulle cellule (in vitro) o sui modelli animali (in vivo).
I modelli in vitro si basano su colture cellulari da cellule di pazienti che possono venire sdifferenziate e rese totipotenti (induced pluripotent stem cells – iPSCs) per poi venire ridifferenziate ad esempio in osteoblasti. Su queste colture cellulari possono venire quindi testati vari farmaci o composti che si ritiene possano avere un effetto positivo sulla patogenesi della forma clinica di malattia. I metodi per mettere in luce i miglioramenti sono di tipo biochimico, di espressione genica, di miglioramento del metabolismo cellulare.
Nei modelli animali (modelli murini e zebrafish) viene riprodotta la malattia inserendo nel genoma dell’animale il gene mutato, rendendolo quindi un modello in vivo della malattia . Nell’animale (e nella sua progenie) saranno quindi testati i trattamenti che si presume possano essere utili per correggere quella particolare forma di malattia, andando a valutare i miglioramenti con biopsie e istomorfometria ossea, indagini radiologiche e densitometriche o test di resistenza del tessuto osseo.
Solo dopo questa fase di studi preclinici (in vitro e in vivo) un nuovo rimedio potrà affrontare le varie fasi degli studi clinici sui pazienti.
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21. Lv F, Cai X, Ji L. An Update on Animal Models of Osteogenesis Imperfecta. Calcif Tissue Int. 2022 Oct;111(4):345-366. doi: 10.1007/s00223-022-00998-6. Epub 2022 Jun 29. PMID: 35767009. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35767009/
