Oltre agli studi sui farmaci si stanno tentando trattamenti “patogenetici” utilizzando il trapianto di cellule staminali mesenchimali, come fonte di osteoblasti, osteociti e condrociti, o cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), correzione di geni difettosi, sostituzione di fattori difettosi o inattivi, ripristino dell’omeostasi cellulare per migliorare la gravità del fenotipo OI .
Quest’ultima strategia si prefigge di ridurre lo stress cellulare (specie del reticolo endoplasmatico) indotto da una alterata sintesi del collagene e quindi di migliorare l’omeostasi cellulare e la secrezione proteica. Questo viene ottenuto con composti come ad esempio il 4-fenilbutirrato, utilizzato sia in sistemi cellulari , sia in modelli animali come zebrafish e murini , sia con utilizzo di prodotti più “naturali” come ad esempio estratti di rosmarino .
Le strategie terapeutiche promettenti in fase di sviluppo includono:
(I) l’uso di Losartan, un agente contro il recettore dell’angiotensina II con proprietà anti-TGF-β;
(II) trapianto di cellule staminali mesenchimali come fonte di osteoblasti, osteociti e condrociti;
(III) correzione di geni difettosi (inclusi ODNs, oligodeossiribonucleotidi antisenso; siRNA, brevi sequenze di RNA interferente; CRISPR-Cas9 e “hammerhead ribozymes”;
(IV) ripristino dell’omeostasi cellulare per migliorare la gravità del fenotipo OI utilizzando chaperoni chimici, ad esempio 4-PBA (4-fenilbutirrato);
(V) uso di iPSC, di cellule staminali pluripotenti indotte;
(VI) sostituzione di fattori difettosi o inattivi (i.e. PEDF nella OI tipo VI )
da Botor 2021, modificata
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22. Formosa MM, Bergen DJM, Gregson CL, Maurizi A, Kämpe A, Garcia-Giralt N, Zhou W, Grinberg D, Ovejero Crespo D, Zillikens MC, Williams GR, Bassett JHD, Brandi ML, Sangiorgi L, Balcells S, Högler W, Van Hul W, Mäkitie O. A Roadmap to Gene Discoveries and Novel Therapies in Monogenic Low and High Bone Mass Disorders. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Aug 13;12:709711. doi: 10.3389/fendo.2021.709711. PMID: 34539568; PMCID: PMC8444146. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34539568/
23. Besio R, Iula G, Garibaldi N, Cipolla L, Sabbioneda S, Biggiogera M, Marini JC, Rossi A, Forlino A. 4-PBA ameliorates cellular homeostasis in fibroblasts from osteogenesis imperfecta patients by enhancing autophagy and stimulating protein secretion. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018 May;1864(5 Pt A):1642-1652. doi: 10.1016/j.bbadis.2018.02.002. Epub 2018 Feb 10. PMID: 29432813; PMCID: PMC5908783. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29432813/
24. Besio R, Garibaldi N, Leoni L, Cipolla L, Sabbioneda S, Biggiogera M, Mottes M, Aglan M, Otaify GA, Temtamy SA, Rossi A, Forlino A. Cellular stress due to impairment of collagen prolyl hydroxylation complex is rescued by the chaperone 4-phenylbutyrate. Dis Model Mech. 2019 Jun 20;12(6):dmm038521. doi: 10.1242/dmm.038521. PMID: 31171565; PMCID: PMC6602311. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31171565/
25. Gioia R, Tonelli F, Ceppi I, Biggiogera M, Leikin S, Fisher S, Tenedini E, Yorgan TA, Schinke T, Tian K, Schwartz JM, Forte F, Wagener R, Villani S, Rossi A, Forlino A. The chaperone activity of 4PBA ameliorates the skeletal phenotypeof Chihuahua, a zebrafish model for dominant osteogenesis imperfecta. Hum Mol Genet. 2017 Aug 1;26(15):2897-2911. doi: 10.1093/hmg/ddx171. PMID: 28475764; PMCID: PMC5886106. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28475764/
26. Garibaldi N, Contento BM, Babini G, Morini J, Siciliani S, Biggiogera M, Raspanti M, Marini JC, Rossi A, Forlino A, Besio R. Targeting cellular stress in vitro improves osteoblast homeostasis, matrix collagen content andmineralization in two murine models of osteogenesis imperfecta. Matrix Biol. 2021 Apr;98:1-20. doi: 10.1016/j.matbio.2021.03.001. Epub 2021 Mar 31. PMID: 33798677. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33798677/
27. Sutkowska J, Hupert N, Gawron K, Strawa JW, Tomczyk M, Forlino A, Galicka A. The Stimulating Effect of Rosmarinic Acid and Extracts from Rosemary and Lemon Balm on Collagen Type I Biosynthesis in Osteogenesis Imperfecta Type I Skin Fibroblasts. Pharmaceutics. 2021 Jun 23;13(7):938. doi: 10.3390/pharmaceutics13070938. PMID: 34201872; PMCID: PMC8308967. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34201872/
28. Sutkowska-Skolimowska J, Brańska-Januszewska J, Strawa JW, Ostrowska H, Botor M, Gawron K, Galicka A. Rosemary Extract-Induced Autophagy and Decrease in Accumulation of Collagen Type I in Osteogenesis Imperfecta Skin Fibroblasts. Int J Mol Sci. 2022 Sep 7;23(18):10341. doi: 10.3390/ijms231810341. PMID: 36142253; PMCID: PMC9499644. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36142253/
29. Antoniazzi F, Pietrobelli A, Gandini A, Cavarzere P, Ramaroli DA, Mottes M, Guzzo A, De Gironcoli M, Genesini S, Zaffanello M, Gaudino R, Carbonare LD, Valenti MT, Gatti D, Fassio A, Bertoldo F, Tardivo S, Piacentini G. Type VI Osteogenesis imperfecta: effect of plasma transfusion on bone metabolism. Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents, 2022, 36 (2), 389-395.
